Os presidentes da União e da Confederação, Abraham Lincoln e Jefferson Davis, como Comandantes-em-Chefe de suas respectivas nações, tinham a responsabilidade de escolher as pessoas que iriam ocupar os maiores postos militares de suas federações.

Os principais líderes da União foram Abraham Lincoln, William H. Seward, Edwin M. Stanton, Ulysses S. Grant, William Tecumseh Sherman, George H. Thomas, George B. McClellan, Henry W. Halleck, Joseph Hooker, Ambrose Burnside, Irvin McDowell, Philip Sheridan, George Crook, George Armstrong Custer, Christopher Carson, John E. Wool, George Gordon Meade, Winfield Hancock, Elihu Washburne, Winfield Scott, Abner Read e Robert Gould Shaw.

Os principais líderes da Confederação foram Jefferson Davis, Robert E. Lee, Joseph E. Johnston, Thomas J. Jackson, James Longstreet, Pierre Gustave Toutant de Beauregard, John Mosby, Braxton Bragg, John Bell Hood, James Ewell Brown Stuart, William Mahone, Judah P. Benjamin, Jubal Early, Nathan Bedford Forrest e Ambrose Powell Hill.

Cinco oficiais da União que lutaram na guerra tornar-se-iam futuramente Presidente dos Estados Unidos: Grant, Hayes, James Garfield, Benjamin Harrison e McKinley.

Pelo lado da União combateu, liderando a Brigada Excelsior na Campanha de Gettysburgh, o general luso-americano Francis Barretto Spinola